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難治性癲病持續狀態(refractory status epileptics，RSE)是指足夠劑量的初始抗癲病藥物(anti-epileptic drugs，AEDs)，如苯二氮卓類藥物后續另一種AEDs仍無法終止的癲病持續發作和(或)腦電圖持續癇性放電。在，無論在神經內科、神經外科、急診科還是重癥醫學科，RSE都是危及生命的急危重癥。有數據顯示：1/3-1/2的癲病持續狀態(status epileptics，SE)將發展成為RSE，約2/5的RSE患者較終死亡，即便存活下來，也存在嚴重的神經功能缺損，如難治性癲病或認知障礙。因此，如何盡早開始針對SE進行治療以及如何阻止RSE的發生，成為改善其預后或結局的關鍵，本文就此發表一些意見和看法。

一、避免SE初始治療劑量不足

苯二氮卓類藥物后續另一種AEDs的初始治療失敗，是SE轉變為RSE的重要因素。而初始治療失敗又與AEDs藥物的首劑負荷量不足和(或)后續維持量不足或缺如相關。臨床醫師在SE發生后的第一時間予AEDs藥物治療毋庸置疑，但對藥物劑量特別是首劑負荷量通常顧慮再三，大多采取不足量的“先給點、等等看”，“再給點、再看看”的用藥方式。其顧慮的原因無不與呼吸、循環抑制等藥物不良反應的風險有關，但顧慮的結果卻是終止癲病發作的藥物療效大大下降，導致SE治療的優先佳時機被延誤。殊不知，多數AEDs(特別是苯二氮卓類藥物)隨著癲病持續時間的延長，神經細胞突觸后膜上的γ-氨基丁酸(GABA)受體亞單位很快因胞膜內吞作用而移至細胞內，使抑制性電位產生減少;興奮性谷氨酸受體迅速從胞質內轉移至軸突附近，使興奮性電位產生增加;結果對AEDs快速耐受，SE很快轉變為RSE，并增加了控制RSE的難度。

解決AEDs快速耐受的優先好辦法是首次AEDs足量。有臨床研究證實：只要靜脈注射的負荷量和維持量足夠，“新藥”左乙拉西坦的SE終止率(76.3%)與“老藥”勞拉西泮的終止率(75.6%)相當，而呼吸抑制(17.4%)和循環抑制(8.7%)的藥物不良反應明顯低于勞拉西泮(分別為47.6%和38.1%)。但遺憾的是，兩種藥物的靜脈制劑在均缺如，可供選擇的初始AEDs只有地西泮、丙戊酸和苯巴比妥。2011年，一項地西泮與丙戊酸鈉比較的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)研究發現：只要負荷量和維持量足夠，丙戊酸鈉的SE終止率(50%)與地西泮(56%)相當，呼吸抑制率(0%)和循環抑制率(0%)明顯低于地西泮(5.5%和5.5%)。但顯而易見的是，雖然兩種藥物的呼吸、循環抑制率較低，但SE的終止率并不理想。2014年，另一項剛剛結束的將苯巴比妥與丙戊酸鈉進行比較的RCT研究發現：只要苯巴比妥(靜脈推注)的負荷量和維持量足夠，SE終止率可高達81.8%，是丙戊酸鈉控制率(41.9%)的近2倍;但苯巴比妥推注過程中出現的呼吸抑制率(6.1%)和循環抑制率(15.2%)均高于丙戊酸鈉(0%)，并必須采用呼吸機機械通氣支持、液體支持和(或)升壓藥物支持。因此，如何發揮“老藥”苯巴比妥優勢，并避免其劣勢值得進一步探究。2012年，有改變用藥方法控制SE的相關文獻報道，即將咪達唑侖靜脈推注改為肌內注射，與勞拉西泮相比，既縮減了開始用藥的時間(1.2min，4.8min)，保持了良好的控制率(73.4%，63.4%);且并未增加呼吸、循環抑制的發生率(14.1%，14.4%)。上述地西泮(負荷量0.2mg/kg靜脈推注，維持量4mg/h靜脈泵注)、丙戊酸鈉(負荷量15-45mg/kg靜脈推注，維持量1-2mg/kg/h靜脈泵注)、苯巴比妥(負荷量15-20mg/kg靜脈推注，維持量100-200mg靜脈推注，每6h1次)都是優先常用的一線SE治療藥物，但值得注意的是，如果負荷量或維持量不足，將導致初始治療失敗，使SE發展成為RSE。在難以抉擇的藥物作用與不良反應之間，我們建議根據患者的年齡、病因、重要器官功能等，選擇優先為合適的藥物和優先為合理的用藥方式，以達到盡快安全有效終止SE的目的。

二、避免RSE麻醉藥物治療時間延誤

一旦SE初始治療失敗，RSE診斷成立，必須即刻開始麻醉藥物治療。2012年，美國神經重癥學會“癲病持續狀態評估與處理指南”推薦：臨床和(或)腦電圖癲病發作5min以上開始SE初始治療;1h發作仍未終止，開始麻醉劑治療。而的一項研究顯示：SE患者初始治療時間(平均218h，9d)明顯長于相關指南推薦意見。因此，延長SE初始治療時間，啟動麻醉劑治療過晚，是與SE初始治療劑量不足并存的另一導致SE轉變為RSE的重要因素，可導致后續RSE治療困難和不良預后。在麻醉藥物應用前，通常需要做好機械通氣準備，并建立快速靜脈輸注通道，以應對麻醉藥物的呼吸、循環抑制等不良反應。也許受環境和條件的限制，很多醫師不愿意邁出這一步，并對RSE自行緩解抱有“幻想”。有研究證實，即便經規范的RSE麻醉藥物治療，無論傳統的麻醉藥物(戊巴比妥或硫噴妥鈉)還是新型的麻醉藥物(咪達唑侖或丙泊酚)，仍有28.5%-65.2%的RSE不能早期(<48h)終止，18%-26%的RSE不能較終終止。其機制在于頻繁癲病發作和神經元丟失時，腦神經環路發生重構，包括突觸效能改變、現有連接丟失以及新的連接生成，從而永久地改變癲病易患性，較終導致RSE難以控制。

避免麻醉藥物治療延誤的率先方法是加強SE初始治療后癇性發作的監測，一旦RSE成立，應即刻開始麻醉藥物治療。當然，麻醉藥物治療前必須做好應對藥物不良反應的準備工作。

三、強化腦電圖監控

SE的終止不能僅看臨床抽搐征象。有研究證實：至少14%的非驚厥性癲病持續狀態(nonconvulsive status epilepticus，NCSE)發生在臨床抽搐征象消失之后。此時，應用腦電圖(electroencephalogram)監測發現癇性放電仍在持續，并成為臨床抽搐復發的優先大潛在危險。一旦SE復發，將增加再次終止發作的難度，并很有可能發展成為RSE。因此，在應用AEDs后，不僅要看到臨床抽搐發作的終止，還需觀察到腦電圖癇性放電的終止。同樣，RSE的終止也不能僅以觀察到臨床抽搐的停止為標準，還需要看到腦電圖上無癇性放電至少持續24-48h。醫師對SE/RSE患者進行腦電圖監測的意識不足，這是主觀認識的問題。因此，2014年，中華醫學會神經病學分會神經重癥協作組發表了“驚厥性癲病持續狀態監護與治療(成人)專家共識”，其中特別強調了腦電圖監測的重要性和必要性。據一項關于神經科重癥監護病房(neurological care unit，NCU)建設的調查報告顯示：用于腦電圖監測的儀器設備不足，即具有腦電圖監測儀器設備的NCU不到2/3，其中視頻腦電圖監測儀僅占半數，腦電圖用于SE/RSE監測的比例更低，這又是客觀條件問題。

解決這一問題的首要任務是臨床醫師相關認識的提高，即具有對SE患者實施腦電圖監測的強烈意識;其次是創造條件，設法增加腦電圖監測儀器設備(特別是便攜腦電圖或視頻腦電圖的監測設備)并開展工作;第三是爭取得到NCU或癲病中心的腦電圖監測技術支持，從而徹底改變SE/RSE患者缺乏腦電圖監測的現狀。

四、加強病因治療

盡管我們為終止SE采取了果斷的治療措施，仍然會有部分患者轉變為RSE。盡管我們為RSE想盡辦法，即腦電圖監測下麻醉藥物治療或聯合其他(低溫等)治療，以終止發作，但仍然會有部分RSE難以控制，甚至發展成為“惡性癲病持續狀態”(足量或超劑量麻醉藥物應用>5d，腦電圖已達到爆發-抑制，仍不能有效控制癲病發作)。其重要原因在于原發疾病，如病毒性腦炎、缺血缺氧性腦病、靜脈竇血栓和腦腫瘤等。因此，病因治療更需突破，炎性反應的快速控制、腦水腫的全面消退、腦血流的迅速恢復以及病灶的徹底清除等均需迅速而有效。只有原發疾病被去除或好轉，癲病發作才會逐漸減少或停止，就像“火焰”被“熄滅”一樣。

解決這一問題的關鍵是重視原發疾病治療，掌握疾病發生、發展過程中所需應對的關鍵措施與辦法。

總之，在SE的初始治療階段，AEDs治療應足量有效;在RSE的治療階段，麻醉藥物治療應果斷縝密;在SE和RSE的治療階段，腦電圖監測下指導用藥應推廣普及;在sE和RSE治療的同時，突破性的病因治療應為“立足之本”，這些舉措將給SE和RSE的即刻終止和較終終止帶來希望，給患者的良好預后帶來轉機。